峏山杨祖传经验方-- 经痛舒颗粒主要研究结果的总结及评价

 

前言: 随着《中医药法》的颁布和实施，有关中医药的现代化及其科学发展，提到了一个新的高度。自二十世纪八十年代起，笔者开始了峏山杨系列妇科新药的研究工作，目的在于力求用现代手段揭示中医药的科学内涵，同时，通过中药新药的研究与开发，有利于中医药成果的推广和使用，从而在最大程度上服务患者，造福人类。

经痛舒颗粒是笔者开发的国家中药6.1类新药研究项目，是我国新药审批办法颁布后第一个申报的中药治疗痛经的新药。该项目于2003年5月29日获国家药品监督管理局颁发的新药临床研究批件（批件号：2003L01905），2014年申请新药证书及生产批件。2006年12月20日获国家知识产权局颁发的发明专利，专利号：ZL 2004 1 00449835。

鉴于安徽至开堂峏山杨中医门诊部的创办，有关专科专病的不断推出，是本医馆今后发展和工作的重点。其目的是通过临床成熟经验的产品化，产业化，从而达到临床经验的不断推广和使用。

为了让广大业内人士及患者对本医馆今后专科专病研究与开发的科学性、先进性有着大概了解，特将经痛舒颗粒主要研究结果的总结和评价公之于此，以供参考。

 

1.1品种概况

药品名称: 经痛舒颗粒  Jingtong Shu  Keli

药品分类: 中药第6类

处方组成：

附子（制）  五灵脂   蒲  黄     当  归

郁    金    红  花   没  药     香  附

乌    药    荔枝核   小茴香

以上十一味，处方总量为3250g，制成颗粒1000g，每袋装10g，相当于生药32.5g，口服，1次10g，1日2次，每日相当于生药65g。 

剂型: 颗粒剂

规格: 每袋10g

原药材、原料标准出处:

本品处方药味均为《中国药典》收载，处方药味组成无十八反十九畏。处方中附子为有毒药材，但处方中所用为制附子，不属于国家公布的有毒材名单中，且在成品质量标准中对订入了乌头碱限量检测。

处方来源: 根据安徽省著名中医妇科世家“峏山杨”祖传妇科经验方研制而成。

功能主治：主治经前或经行小腹冷痛，症兼月经退后，量少，色黯多块，畏寒，手足欠温，甚则冷汗淋漓，恶心呕吐等。适用于原发性痛经寒凝血瘀证。

病因、病机、治疗等研究现状：痛经是妇科临床中极为常见的疾病，多发于月经初潮后2~3年的青年女性。该病伴随月经呈周期性反复发作，且主要以疼痛为临床表现，甚则剧痛昏厥，不仅给患者的生理和心理上造成了极大的痛苦，同时对患者的工作、学习及日常生活也产生了极为不利的影响。

现代医学将痛经分为原发性痛经与继发性痛经。一般认为，原发性痛经的发生多与子宫痉挛性收缩、缺血、内分泌激素失调有关。多数学者认为，子宫内膜细胞产生PGF_2α过多会引起原发性痛经。并认为与痛经有关的主要是前列腺素F_2α(PGF_2α)、前列腺素E₂（PGE₂）、前列环素（PGI₂）、血栓烷A₂（TXA₂）。；另有报道认为，原发性痛经可能为雌孕激素不成比例，从而导致子宫收缩不规则而引起痛经。随着遗传基因研究的发展，发现母亲染色体中有特定的基因传递信息至第二代的个别女性，情绪不稳定，易受刺激或子宫痛阈降低而患痛经。另外，其他肽类及自主神经系统，如内皮素、去甲肾上腺素也可造成子宫肌肉及子宫血管收缩，从而导致痛经。总之，原发性痛经的发生不仅与分泌期子宫内膜前列腺素含量有关，同时也与神经内分泌、遗传、免疫等因素有关。治疗上，一般强调止痛、镇静及前列腺素抑制剂，其收效虽然快捷，但副作用较大，疗效难以持久，易于复发。手术治疗也是西医治疗痛经的手段之一，但有其局限性，很难被患者所接受。

中医对痛经的认识和论述颇丰。早在东汉《金匮要略·妇人杂病脉证并治》中就有“带下，月水不利，少腹满痛…”的记载。隋·巢元方《诸病源候论》首列“月水来腹痛候”。此后，历代医家对此均不乏论述，但多以“月水来腹痛”、“经来腹痛”、“经行腹痛”名之。直至今人秦伯未在其《秦批医学见解·妇人调经》一文中，方有“痛经”之称，所云：“一般行经期间，均有腰腹不舒或轻微酸胀疼痛感觉，这是正常现象。若每次行经有剧烈疼痛，称为痛经”。

中医认为，导致痛经的原因很多。宋代以前大多数持风冷论，如《诸病源候论》记载“妇人月水来腹痛者，有劳伤气血，以致体虚，受风冷之气客于胞络，损伤冲任之脉”。宋· 陈自明《妇人良方大全》亦云：“月水将行之际，血气动于风冷，风冷与血气相击，故令痛也”。金元时期，对痛经有了新的认识。元·《丹溪心法》中明确指出痛经由血实、郁滞、瘀血所致。明代《景岳全书》更进一步指出“经行腹痛，证有虚实。实者，或因寒滞，或因血滞，或因气滞，或因热滞；虚者，有因血虚，有因气虚。然实痛者，多痛于未行之前，经通而痛自减；虚痛者，于既行之后，血去而痛未止，或血去而痛益甚者。大多可按可揉为虚，拒按拒揉者为实”。此以虚实辨证，并根据疼痛发作的时间及其性质作为临床辨证依据，至今对中医妇科临床仍有着积极的指导意义。有关痛经的中医治疗，古人积累了极为丰富的经验，宋·《妇人良方大全》所立温经汤，至今仍为中医临床医家所沿用。清代《傅青主女科》针对痛经的不同证型，分别立有宣郁通经汤、温脐化瘀汤、调肝汤等。吴谦《医宗金鉴》更是归纳痛经治法为“经后腹痛当归建，经前胀痛气为殃，加味乌药汤乌缩，延草木香香附槟，血凝碍气疼过胀，本事琥珀散最良，棱莪丹桂延乌药，寄奴当归芍地黄”。现代中医在不断归纳总结前人经验的基础上，对痛经的研究不断有所新的发展。广州罗元恺氏认为，痛经机理有寒、热、虚、实之分，但以实证为多，如气滞血瘀、寒凝血瘀、湿热壅阻等，皆因邪气阻滞气机，使血气运行不畅，经血泻而不畅，不通则痛。孙宁铨等人率先将检测痛经患者治疗前后子宫内膜及月经血中前列腺素F_2α(PGF_2α) 含量作为判定中药治疗痛经疗效的一项客观指标。所拟痛经散治疗原发性痛经198例，总有效率87.37%。洪家铁则以盆腔血流图法作为血瘀型痛经血流动力学方面辅助诊断的客观指标。李炳如等人认为，PGF_2α升高固然是各类痛经的主要原因，而子宫血管痉挛，微循环功能障碍，则是前列腺素升高的结果。为此，明确指出改善微循环在痛经治疗中具有十分重要的意义。

 至于治疗痛经的中成药，目前常见的有田七痛经胶囊、少腹逐瘀丸、月月舒痛经宝颗粒等。田七痛经胶囊所主气滞血瘀及寒凝血瘀型痛经；少腹逐瘀丸所主少腹积块疼痛或有积块但不疼痛；月月舒痛经宝颗粒亦主寒凝血瘀型痛经。以上中药多为血瘀型痛经所设，故此，多以化瘀止痛为主，或佐有破血逐瘀之品，一般疗程较长。

经痛舒颗粒所主寒凝血瘀型痛经。杨氏妇科认为，女子经行感寒，或经期冒雨涉水，衣着不足，过食生冷等，是导致女子经行腹痛的病因所在。寒湿内着，客于胞宫，阻于气机，扰于冲任，以致经血行而不畅，不通则痛，此乃寒凝血瘀所致痛经的病机所在。治疗上法当温经化瘀，调经止痛为用。故此，处方组成立旨于温经化瘀，佐以活血调经，理气止痛之品，尤其方中多用理气止痛之品，所谓气行血行，通则不痛。方中所用药味，多为调经止痛的常用药，附子回阳救逆，散寒止痛，与当归同用乃《简易方论》小温经汤,主治经候不调,血脏冷痛；五灵脂活血止痛，与蒲黄配伍乃《局方》失笑散，所主瘀血内停，月候不调，小腹急痛等；没药亦为活血止痛之品，常用于经闭、痛经等症；红花活血祛瘀，通经，常用于痛经，血滞经闭、产后瘀阻腹痛等症，为妇科调经之要药；郁金行气解郁，活血止痛，常用于肝气郁滞所致的月经不调、痛经及徵瘕痞块等；香附疏肝理气，调经止痛，常与乌药、小茴配伍，主治寒疝腹痛，寒凝经痛；乌药辛开温散，行气止痛，《本草切要》以此与香附、当归、川芎配伍，主治胎前产后血气不和，腹胀痛；荔枝核祛寒散滞，理气止痛，《本草备要》称该品“入肝肾，散滞气，辟寒邪，治胃脘痛，妇人血气痛”；小茴香温肾散寒，疏肝理气，而能止痛，常用于寒疝，少腹冷痛，《本草汇言》称此“温中散寒，主行诸气，乃小腹少腹至阴之分之要品也”。 据此可见，处方中药味不仅为调经止痛之常用药，而且大多具有调经和止痛的双重功效。

药效学研究表明：本品能显著减少前列腺素F_2a，或缩宫素所致的大鼠、小鼠扭体反应动物数和扭体次数，降低血浆和子宫内前列腺素F_2a含量；抑制角叉菜胶所致大鼠的足肿胀和二甲苯所致小鼠耳肿胀，减少冰醋酸刺激引起的小鼠扭体次数，降低血瘀证大鼠血浆粘度和红细胞压积，能剂量依赖性地抑制大鼠离体子宫收缩，并能拮抗前列腺素F_2a或缩宫素所致的大鼠离体子宫收缩活动的增强。

急性毒性试验结果表明:经痛舒颗粒以（2.275g生药/ml）0.4ml/10g体重灌胃给药，24小时给予2次，７天内无一动物死亡。最大给药耐受量为182g生药／kg。为60kg成人用药量的168倍。

长期毒性试验结果表明:经痛舒浸膏7.5、22.5、67.5g生药/kg(分别相当于临床成人用量7、21、63倍)，每日一次，连续灌胃给药13周，对大鼠一般表现、体重增长、血常规、肝肾功能、血脂、血糖及脏器系数等均无明显影响。组织病理学检查未见药物相关性改变。表明经痛舒颗粒在所给剂量内长期用药无明显毒性。

用法用量: 口服。每日2次，每次1包。于经期前7天开始服用，共服10天。连续服用2个月经周期为1个疗程。

本品根据安徽省著名中医妇科世家“峏山杨氏妇科”祖传经验方研制而成，有着较长时间的临床应用基础，在既往的临床应用过程中，未发现明不良反应。

本品于2006年12月20日获国家知识产权局颁发的发明专利，专利证书号: ZL 2004 1 0044983.5，具有完全自主知识产权。

Ⅱ期临床研究时间: 2004年12月～2005年12月。

试验病种: 原发性痛经。

病例数: 240例。其中治疗组120例，对照组120例。

临床组长单位: 湖北中医学院附属医院。

临床参加单位: 山东中医药大学附属医院

              成都中医药大学附属医院

统计分析单位: 北京岐黄药品临床研究中心。

Ⅲ期临床研究时间: 2008年4月～2009年5月。

试验病种: 原发性痛经。

病例数: 473例。其中治疗组354例，对照组119例。

临床组长单位: 湖北中医药大学附属医院。

临床参加单位: 江苏中西医结合医院

              山东中医药大学附属医院

              成都中医药大学附属医院

              湖南中医药大学第一附属医院

              广东省中医院。

统计分析单位: 北京岐黄药品临床研究中心。

1.2 主要研究结果的总结

1.2.1 药学研究

1.2.1.1工艺研究:

本品由附子﹙制﹚、五灵脂、蒲黄、当归、郁金、红花、没药、香附、乌药、荔枝核、小茴香共十一味中药组成。处方中当归、乌药、小茴香、香附、没药、郁金六味混合加10倍量水浸泡1～2小时，用水蒸气蒸馏法提取挥发油5h，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与剩余附子等五味合并，加水煎煮2次，每次加入8倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.10（75～80℃测）的清膏，加乙醇使含醇量达40%，搅匀，静置24小时，吸取上清液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05（75～80℃测）的清膏，以适量糊精与蔗糖，喷雾干燥一步制粒，备用。收集的挥发油采用β-CD水饱和法包合。取β-CD，加水适量（挥发油∶β-CD∶水为1ml ∶5g∶80ml），加热使溶解，降至50℃。挥发油按1∶3（油∶无水乙醇）用无水乙醇稀释，缓缓注入50℃的β-CD溶液中，恒温搅拌2小时，放冷，置冰箱（10℃以下）冷藏24小时，取出，抽滤，收集滤渣，低温（40℃以下）真空干燥，过筛，加入至上述颗粒中，混匀，制成1000g，即得。

1.2.1.2质量标准的制定：

在临床研究期间，结合新版药典有关内容，对附子的薄层鉴别方法进行优化，参照中国药典2010年版一部附子药材鉴别项下的方法，采用苯甲酰新乌头原碱对照品、苯甲酰乌头原碱对照品、苯甲酰次乌头原碱对照品作对照。增加了香蒲新苷、异鼠李素-3-O-新橙皮苷含量测定，并进行系统的方法学验证；详细见15号资料。由于增加了蒲黄的含量测定，参照中国药典2010年版一部有关HPLC鉴别描述方式，本品鉴别项下蒲黄的薄层鉴别改为高效液相色谱法，具体描述为：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品色谱中，应呈现与对照品色谱峰保留时间相一致的色谱峰。

质量标准：

1.2.1.2.1性状：本品为颗粒剂，内容物为淡棕黄色颗粒，气香，味甜、微苦。

1.2.1.2.2 鉴别：

（1）应与苯甲酰新乌头原碱对照品、苯甲酰乌头原碱对照品、苯甲酰次乌头原碱对照品在相同位置上显相同颜色的斑点。

（2）应呈现与香蒲新苷、异鼠李素-3-O-新橙皮苷对照品色谱峰保留时间相一致的色谱峰。

（3）应与当归对照药材在相同位置上显相同颜色的荧光斑点；与阿魏酸对照品在相同位置上显相同颜色的荧光斑点。

（4）应与茴香醛对照品在相同位置上显相同的橙红色斑点。

（5）应与香附对照药材在相同位置上渐显相同颜色的斑点。

（6）应与没药对照药材在相同位置上显相同颜色的斑点。

（7）应与乌药对照药材在相同位置上显相同颜色的斑点。

1.2.1.2.3 检查：

乌头碱限量：供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上出现的斑点应小于乌头碱对照品的斑点或不出现斑点（小于0.06‰）。

粒度、水分、溶化性、装量差异符合中国药典2010年版一部附录有关规定。

微生物限度：按中国药典2010年版一部附录有关规定，通过验证，发现本品不存在抑菌成分，能以常规法检测。

1.2.1.2.4含量测定：

（1）本品每袋含乌头总生物碱以乌头碱（C₃₄H₄₇NO₁₁）计，不得少于1.0mg。

（2）本品每袋含蒲黄以香蒲新苷（C₃₄H₄₂O₂₀）和异鼠李素-3-O-新橙皮苷（C₂₈H₃₂O₁₆）的总量计，不得低于3.0mg。

1.2.1.2.5稳定性研究：

长期试验：在模拟药品的市售包装条件下，对本品，按新药研究稳定性试验的要求采用室温留样观察法，将药品置25℃±2℃、相对湿度60±10%条件下，放置24个月，分别于第0、3、6、9、12、18、24个月取样，检测。从到至今（12个月）检测的结果表明：本品在上述条件下稳定，样品的外观性状、鉴别、检查、含量测定、微生物限度检查等指标没明显差异。

加速试验：在模拟药品的市售包装条件下，对本品，按新药研究稳定性试验的要求采用加速试验，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间分别于第1、2、3、6个月取样，检测。结果表明：本品在上述条件下稳定，样品的外观性状、鉴别、检查、含量测定、微生物限度检查等指标没明显差异。

暂定有效期为24个月。

1.2.3 临床研究

本项目临床研究分Ⅱ期临床与Ⅲ期临床两个阶段实施。

一、Ⅱ期临床

2004年12月启动，2005年12月结束。

临床组长单位: 湖北中医学院附属医院。

临床参加单位: 山东中医药大学附属医院、成都中医药大学附属医院。

统计分析单位: 北京岐黄药品临床研究中心。

试验目的: 观察经痛舒颗粒治疗原发性痛经的疗效、安全性及毒副作用和不良反应，以对其临床疗效及安全性作出客观评价，并推荐临床用药剂量。

试验方法: 采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心试验的设计方法。

随机、对照、盲法的设计与实施: Ⅱ期临床试验的治疗组与对照组按1:1的比例安排病例数。

根据Ⅱ期临床试验组最低例数不少于100例的规定，考虑可脱落因素，再增加20%的病例，决定本次Ⅱ期临床试验的例数为:试验组120例，对照组120例。

由于试验药与对照药剂型相同，故采用“双盲”法。双盲试验的设计工作由临床研究负责单位的负责人与申请单位及统计人员共同完成。采用两级设盲法。

一级设盲: 即药品的设盲。临床试验用药由申办者根据随机分配表和“双盲”原则生产、包装、提供。

二级设盲: 即药品装盒的编号设盲。药品装盒的编号与随机分配表的序号相同，该药品编号在整个试验过程中保持不变。各组设计的序号均超出观察例数的20%，作为中途剔除与脱落病例的补充。

随机数字表由中医学院统计学专业人员提供，利用SAS6.12软件模拟产生。由与本次临床试验无关人员完成药品编盲。分装药品结束后，盲底将一式二份分别存放在湖北中医学院附属医院国家药品临床研究基地和申办单位。

诊断标准: 

1、西医诊断标准：参照全国统编教材西医《妇产科学》第5版。

2、中医辨证标准：参照《中医妇科学》 张玉珍主编。

排除标准:

1、中医辨证不属于寒湿凝滞型的患者；

2、西医诊断属继发性痛经、经检查证实由盆腔炎、子宫内膜异位证、子宫肌瘤、卵巢病变等所致痛经者；

3、年龄在14周岁以下，30周岁以上者；

4、伴有严重心血管、肝、肾和造血系统等有原发性疾病；

5、精神病患者；

6、下列实验室指标异常：①肾功能异常（BUN大于正常值）或/和蛋白尿>＋，或/和红细胞尿>＋（尿Hb不作为判断指标）；②ALT超过正常值上限一倍以上；③有临床意义的心律失常；

7、过敏体质者。

临床观察: 分安全性和疗效性观察两个方面。

安全性观察:

1、大便常规、尿常规、血常规检查，治疗前后各做1次；

2、肝功能﹙ALT谷丙转氨酶﹚、肾功能﹙BUN、CR﹚、心电图检查，治疗前后各做1次；

3、一般体检项目:心率、呼气、血压、脉搏，治疗前后各记录1次。

疗效性观察:

1、主要观察指标:

A: 经期疼痛程度；

B: 血液流变学检查；

C: 痛经﹙寒湿凝滞证﹚的总体疗效和证候疗效。

2、次要观察指标:

A：中医的证候评分: 主证和次证的证候评分。观察时点: 就诊时、治疗后每周期用药完毕后第2天、随访，共4次。

B: 舌象，脉象等。

疗效判定标准:  

1、中医证候疗效

（1）临床痊愈；疼痛及其他症状全部消失。疗效指数≥95%。

（2）显效：疼痛明显减轻，其余症状好转。用药后，疗效指数＜95%,≥70%。

（3）进步；疼痛减轻，其余症状好转。用药后，疗效指数＜70%,≥30%。

（4）无效：疼痛及其症状无改变者。疗后疗效指数＜30%。

   2、疼痛疗效判定

（1）治愈：治疗后症状消失。

（2）显效：治疗后较治疗前降低2个等级。

（3）进步：治疗后较治疗前降低1个等级。

（4）无效：治疗后症状无改善或加重。

临床用药:

试验组：经痛舒颗粒口服，每日2次，每次1包。于经期前7天开始服用，共服10天。

对照组：月月舒冲剂口服，每日2次，每次1包。于经期前7天开始服用，共服10天。

疗程：以上各组均为连续用药2个月经周期为1疗程。

合并用药:

1、临床试验期间，两组病人均不能使用其它与治疗痛经有关的药品。

2、合并有其它疾病，如合并有轻度高血压（排除病例除外，包括不适应症和剔除标准），在特殊情况下不得不加用其它治疗的，必须在观察表中加以说明，包括病名、药物、剂量、用法等。

3、因特殊情况，（如治疗期间又患其它疾病如胃痛复，服用雷尼替丁），不得不加用其它治疗时，必须在观察表中加以说明，包括病名、药物、剂量、用法等。

4、若合并用药，导致不能正确判断其疗效和安全性的，应按剔除病例处理。

疗效分析:

1、入组完成情况及分析人群

Ⅱ期临床试验共入组240例(治疗组120例、对照组120例)，其中：安全性分析集(SS)237例(治疗组119例、对照组118例)占入组病例的98.75%。全分析集(FAS)237例(治疗组119例、对照组118例)占入组病例的98.75%。符合方案集(PPS)232例(治疗组116例、对照组116例)占入组病例的96.67%。

2、基线可比性分析

两组基线的人口学资料、生命体征、一般情况及疗效性指标比较，差异都无统计学意义(P＞0.05)，组间具有可比性。

3、疗效分析

3.1 中医证候疗效

中医证候疗效，FAS集中：治疗组临床痊愈占17.65%；显效占34.45%；进步占35.29%；无效占12.61%；对照组临床痊愈占9.32%。显效占38.99%。进步占39.83%。无效占11.86%。校正中心效应后CMH检验的P值为0.3188(>0.05)，组间比较差异无统计学意义。PPS集中:治疗组临床痊愈占17.24%；显效占35.35%；进步占37.07%；无效占10.34%；对照组临床痊愈占9.48%。显效占38.79%。进步占39.66%。无效占12.07%。校正中心效应后CMH检验的P值为0.2202(>0.05)，组间比较差异无统计学意义。

愈显率，FAS集中：治疗组愈显占52.10%；其它占47.90%；对照组愈显占48.31%。其它占51.69%。CHISQ检验的P值为0.5590(>0.05)，组间比较差异无统计学意义。愈显的(治疗组-对照组)95%CI为-8.93～16.52。PPS集中:治疗组愈显占52.59%；其它占47.41%；对照组愈显占48.28%。其它占51.72%。CHISQ检验的P值为0.5115(>0.05)，组间比较差异无统计学意义。愈显的(治疗组-对照组)95%CI为-8.55～17.17。

总有效，FAS集中：治疗组总有效占87.39%；无效占12.61%；对照组总有效占88.14%。无效占11.86%。CHISQ检验的P值为0.8619(>0.05)，组间比较差异无统计学意义。总有效的(治疗组-对照组)95%CI为-9.08～7.60。总有效，PPS集中：治疗组总有效占89.66%；无效占10.34%；对照组总有效占87.93%。无效占12.07%。CHISQ检验的P值为0.6772(>0.05)，组间比较差异无统计学意义。总有效的(治疗组-对照组)95%CI为-6.39～9.84。

3.2 疼痛疗效

疼痛疗效，FAS集中：治疗组治愈占41.17%；显效占17.65%；进步占26.89%；无效占14.29%；对照组治愈占27.96%。显效占20.34%。进步占40.68%。无效占11.02%。校正中心效应后CMH检验的P值为0.1375(>0.05)，组间比较差异无统计学意义。PPS集中：治疗组治愈占41.38%；显效占18.10%；进步占27.59%；无效占12.93%；对照组治愈占27.58%。显效占20.69%。进步占40.52%。无效占11.21%。校正中心效应后CMH检验的P值为0.0957(>0.05)，组间比较差异无统计学意义。

安全性分析:

1、两组患者均无严重不良反应发生﹙详见经痛舒颗粒Ⅱ期临床总结报告5.2部分﹚。

2、两组患者均有部分实验室指标异常，经研究者判定，试验结束时异常者均与试验药物无关﹙详见经痛舒颗粒Ⅱ期临床总结报告5.1部分﹚。

二、Ⅲ期临床

2008年4月启动，2009年3月结束。

临床组长单位: 湖北中医药大学附属医院。

临床参加单位: 江苏省中西医结合医院、山东中医药大学附属医院、成都中医药大学附属医院、湖南中医药大学第一附属医院、广东省中医院。

试验目的: 在Ⅱ期临床基础上，进一步观察经痛舒颗粒治疗原发性痛经﹙寒凝血瘀证﹚的疗效性和安全性。

试验方法: 采用随机、双盲、平行对照、多中心试验的设计方法。

诊断标准:

1、西医诊断标准：参照全国统编教材西医《妇产科学》第6版，《中华妇产科学》曹泽毅主编。

2、中医辨证标准：参照《中医妇科学》 张玉珍主编

纳入标准:

1、中医辨证属寒凝血瘀证；

2、西医诊断为原发性痛经；

3、女性、年龄在在14~30岁；

4、自愿签署知情同意书者。

排除标准:

1、中医辨证不属于寒凝血瘀证的患者；

2、西医诊断属继发性痛经、经检查证实由盆腔炎、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、

卵巢病变等所致痛经者；

3、年龄30岁以上者；

4、伴有严重心血管、肝、肾和造血系统等有原发性疾病；

5、精神病患者。

6、下列实验室指标异常：①ALT超过正常值上限20%以上。②有临床意义的心律失常。③BUN、Cr高于正常值者。④WBC低于3.8×10⁹/ml。

7、过敏体质者(指对两种以上的药品或食品过敏或本次试验用药已知成份过敏)。

8、不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响安全性判断者。

临床观察: 分安全性、有效性两个方面:

安全性观察:

1、一般体格检查：呼吸、心率、血压、脉搏、体温等。

2、血、尿、粪常规化验。

3、心电图、肝功能（ALT）、肾功能（BUN、Cr）检查。

4、可能出现的不良反应，包括不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度、清楚方法，以客观评价其安全性。

疗效性观察: 经期疼痛程度、中医证候、疼痛量表评价等。

疗效判定标准

1. 疼痛评价标准（VAS加权计算方法）：

1.1临床治愈：VAS加权值  A-B/A×100 ≥75%

1.2 显效：VAS加权值 A-B/A×100 ≥50-75%

1.3有效：VAS加权值  A-B/A×100 ≥25-50%

1.4无效：VAS加权值  A-B/A×100 ≤25%

附：    疼痛减轻的百分数= A-B/A×100

A=用药前VAS评分；B=用药后VAS评分

2. 疼痛强度疗效（PPI）：

2.1治愈：治疗后疼痛症状消失。

2.2显效：治疗后较治疗前降低2个等级。

2.3进步：治疗后较治疗前降低1个等级。

2.4无效：治疗后症状无改善或加重。

3. 中医证候疗效评定标准：

3.1 临床痊愈：治疗后积分较治疗前减少，积分比值≥95%

3.2 显效：治疗后积分较治疗前减少，积分比值≥70%

3.3 进步：治疗后积分较治疗前减少，积分比值≥30%

3.4无效：治疗后积分较治疗前减少不明显甚至增加，积分比值＜30%

附：疗效指数计算法

疗效指数	=	治疗前积分—治疗后积分	×100%
		治疗前积分

 

临床用药:

试验组：经痛舒颗粒口服，每日2次，每次1包。于经期前7天开始服用，共服10天。

对照组：月月舒冲剂口服，每日2次，每次1包。于经期前7天开始服用，共服10天。

疗程：以上各组均为连续用药2个月经周期为1疗程。

有效性结果分析:

入组完成情况及分析人群

本试验共入组473例（对照组119例、治疗组354例），其中入组后没有接受治疗或用药情况不详12例，入组后至少接受1次治疗461例（对照组118例、治疗组343例）。经数据盲态审核会议确定，脱落/剔除24例（对照组2例、治疗组22例），脱落/剔除率为5.0%（对照组1.6%，治疗组6.21%）。

全分析集FAS的病例有459例（对照组118例、治疗组341例），占入组病例的97.0%；符合方案集PPS的病例有449例（对照组117例、治疗组332例），占入组病例的94.9%；安全性分析集SS的病例有461例（对照组118例、治疗组343例），占入组病例的97.4%。    

基线可比性分析

两组基线的人口学资料、生命体征、一般情况和疗效相关指标等比较，除中医证候积分、月经量、疼痛视觉模拟评分(VAS)外，余差别均无统计学意义(P＞0.05)，组间具有可比性。

中医证候疗效

FAS结果：临床痊愈率对照组为2.54%，治疗组为12.61%；显效率对照组为14.41%，治疗组为26.69%；进步率对照组为69.49%，治疗组为50.73%；无效率对照组为13.56%，治疗组为9.97%；经CMH卡方检验，两组率的差别有统计学意义（P＜0.01)。愈显率对照组为16.95%，治疗组为39.30%；经CMH卡方检验，两组率的差别有统计学意义（P＜0.01)。总有效率对照组为86.44%，治疗组为90.03%；经CMH卡方检验，两组率的差别无统计学意义（P＞0.05)。治疗效果：治疗组＞对照组。非劣效检验，采用可信区间法，方案拟定Δ=10%，计算可知治疗组与对照组愈显率差的95%置信区间（治疗组-对照组）为15.19%～29.50%，可信区间下限CL=15.19%，因为CL＞－Δ，可推断治疗组非劣于对照组。进一步比较，因为CL＞0，可推断治疗组优于对照组。

PPS结果：与FAS结论一致。

中医证候积分治疗前后变化情况

FAS结果：治疗2个月经周期后，与基线的差值（治疗2个月经周期-基线）对照组为-9.09±4.45，治疗组为-11.60±5.36，考虑中心与基线作用的协方差分析结果表明，组间的差异有统计学意义（P＜0.01)。治疗效果：治疗组＞对照组。

PPS结果：与FAS结论一致。

单项中医症状治疗前后变化情况

FAS结果：治疗2个月经周期后，经期小腹疼痛、疼痛持续时间、月经量、冷汗淋漓治疗前后变化情况，经秩和检验，差别均有统计学意义（P＜0.05）。经色、肢冷、畏寒、肛门坠胀、恶心呕吐治疗前后变化情况，经秩和检验，差别无统计学意义（P＞0.05）。

PPS结果：除畏寒治疗前后变化情况，经秩和检验，差别有统计学意义（P＜0.05）；其余结果与FAS一致。

疼痛疗效(VAS加权计算方法)

FAS结果：临床治愈率对照组为23.73%，治疗组为50.44%；显效率对照组为34.75%，治疗组为30.21%；有效率对照组为25.42%，治疗组为13.20%；无效率对照组为16.10%，治疗组为6.16%；经CMH卡方检验，两组率的差别有统计学意义（P＜0.01)。愈显率对照组为58.47%，治疗组为80.65%；经CMH卡方检验，两组率的差别有统计学意义（P＜0.01)。总有效率对照组为83.90%，治疗组为93.84%；经CMH卡方检验，两组率的差别有统计学意义（P＜0.01)。治疗效果：治疗组＞对照组。

疼痛视觉模拟评分(VAS)治疗前后变化情况

FAS结果：治疗2个月经周期后，与基线的差值（治疗2个月经周期-基线）对照组为-3.55±2.26，治疗组为-5.08±2.36，考虑中心与基线作用的协方差分析结果表明，组间的差异有统计学意义（P＜0.01)。治疗效果：治疗组＞对照组。

PPS结果：与FAS结论一致。

疼痛强度疗效

FAS结果：治愈率对照组为9.32%，治疗组为29.33%；显效率对照组为44.92%，治疗组为48.97%；进步率对照组为32.20%，治疗组为17.60%；无效率对照组为13.56%，治疗组为4.11%；经CMH卡方检验，两组率的差别有统计学意义（P＜0.01)。愈显率对照组为54.24%，治疗组为78.30%；经CMH卡方检验，两组率的差别有统计学意义（P＜0.01)。总有效率对照组为86.44%，治疗组为95.89%；经CMH卡方检验，两组率的差别有统计学意义（P＜0.01)。治疗效果：治疗组＞对照组。

疼痛强度(PPI)治疗前后变化情况

FAS结果：治疗2个月经周期后，与基线的差值（治疗2个月经周期-基线）对照组为-1.70±1.20，治疗组为-2.36±1.14，考虑中心与基线作用的协方差分析结果表明，组间的差异有统计学意义（P＜0.01)。治疗效果：治疗组＞对照组。

PPS结果：与FAS结论一致。

对治疗2个月经周期中医证候疗效判定为临床痊愈的患者进行随访分析

FAS结果：中医证候积分、VAS评分、PPI评分，停药1个月经周期后，与治疗结束的差值，两组与治疗结束的差别均无统计学意义（P＞0.05），考虑中心与治疗结束作用的协方差分析结果表明，组间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

PPS结果：与FAS结论一致。

安全性结果分析:

不良事件

Ⅲ期临床试验中，治疗组共发生不良事件7例，占2.04%﹙7/343﹚；对照组发生不良事件4例，占3.39%﹙4/118﹚。

治疗组不良事件患者中，3例经判定与试验药物无关；2例无法判定是否与试验药物有关，患者均未采取其他治疗措施，均完成临床试验；1例(6中心，251号)服药后胃脘部烧灼感1天，未作任何处理自行缓解，完成临床试验，经判定与试验用药肯定有关；1例(6中心，243号)入组3天后因过敏性紫癜，经判定与试验用药可能有关，患者中止试验，经对症处理后痊愈。

两组患者均未发现严重不良事件。

实验室指标

两组治疗后均未见与药物相关的异常实验室检测结果。

生命体征

两组治疗前后的呼吸、心率、收缩压、舒张压等生命体征检查比较上，差别均无统计学意义(P＞0.05)。

1.3 综合分析与评价

痛经是妇科临床中极为常见的疾病，多发于青春期未婚女性，由于该病常呈周期性反复发作，不仅严重影响患者的工作、学习及日常生活，同时对患者的生理也产生了极大地危害。本项目研究的选题，就是针对临床常见病，以满足临床用药需求为目的。

经痛舒颗粒是根据安徽省著名中医妇科世家“峏山杨”祖传经验方研制而成的固体中药制剂，功用温经化瘀，调经止痛。主治主治经前或经行小腹冷痛，症兼月经退后，量少，色黯多块，畏寒，手足欠温，甚则冷汗淋漓，恶心呕吐等。适用于原发性痛经寒凝血瘀证。本品处方有着较为悠久的临床应用基础，处方组成遵循中医“通则不痛”的理论，通过温经化瘀，从而达到调经止痛的目的。

本品处方药味组份均为国家药典收载药材，处方配伍无十八反，十九畏，符合临床用安全的基本要求。

本着新药研究“安全，有效，质量可控”的原则，本品在药学研究过程中，根据处方各药味所含有效成分的理化性质，确定了当归等部分药味采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，药渣再与其余药味合并后加水煎煮，提取出水溶性成分。本工艺既提取出挥发性有效成分，又提取出水溶性有效成分，兼顾了两类有效成分的提取，同时又去除部分无效成分，提高了制剂质量，使制剂工艺更趋合理、完善。在质量标准制定过程中，首选处方中君药附子作为含量测定对象，以达到控制产品质量，保证临床疗效的目的。同时考虑到处方中附子所含生物碱成分既是有效成分，同时又是有毒成分，尽管经炮制后毒性大为降低，为保证临床用药的安全，在制定附子的含量测定指标的同时，制定了附子乌头碱限量检测指标，以控制附子乌头碱成分的上限含量，既保证临床用药的有效性，同时保证临床用药的安全性。在临床研究过程中，采用随机双盲平行对照的方法，突出了临床研究的科学性。临床方案设计中，突出了西医辨病，中医辨证，并在疗效判定中，突出观察本品对痛经患者的临床止痛疗效，同时观察了本品对寒凝血瘀证患者的临床证候疗效。临床过程中，通过临床观察，结合实验室检查，对患者临床用药的安全性进行了全面系统考察，从而确保临床用药的安全性。

1.3.1 质量可控性:

本品在标准中制订了7个薄层鉴别方法（临床前研究6个，临床研究过程中增加一个）、二个含量测定项，一个是临床研究前制订的总生物碱，另一个采用高效液相色谱法测定香蒲新苷（C₃₄H₄₂O₂₀）和异鼠李素-3-O-新橙皮苷（C₂₈H₃₂O₁₆）总量。本品的工艺重现性良好；通过长期稳定性及加速试验考察可知，本品在24个月内，质量是稳定的。按拟定的工艺生产的临床试验用样品，进行临床试验，具有较好的临床治疗效果。

1.3.2安全性:

临床试验结果表明，两组患者均未出现与试验药物有关的实验室检查异常；

Ⅲ期临床试验中，两组均有不良事件发生；

两组患者均未出现严重不良反应。

综合临床试验结果分析，经痛舒颗粒具有临床用药安全的特点，与临床前长期毒性试验“经痛舒颗粒在规定计量内长期用药无明显毒性”的结论相一致。考虑临床中尚有1例过敏性紫癜患者发生，尽管不能确定与试验用药是否有关，为切实保证临床用药的安全性，拟在本产品说明书相关栏目中注明“过敏体质患者慎用，对本品过敏者禁用”。

1.3.3 有效性:

Ⅱ期临床结果表明，经痛舒颗粒对原发性痛经具有显著的止痛疗效和改善临床中医证候疗效。Ⅲ期临床扩大试验结果表明，经痛舒颗粒对原发性痛经的止痛疗效以及对中医临床证候的改善，与对照药月月舒颗粒比较，差异有显著性。根据临床资料，对患者临床相关因素分析，经痛舒颗粒的临床疗效不受患者年龄、病程以及病情程度等因素的影响。

综上所述，经痛舒颗粒组方合理，工艺简单可行，所制定的质量标准可以有效地控制产品质量，所制得的产品对原发性痛经有着显著的止痛以及改善中医临床证候的疗效，临床试验过程中除1例因过敏性体质而发生过敏性紫癜外，未发现明显不良事件及其他不安全隐患。综合患者临床受益与临床可能存在的风险分析，患者受益明显高于风险隐患。

结论: 本项目研究符合新药研究“安全，有效，质量可控”的原则，为此提出生产申报。

参  考  文  献

 

［1］ 王永炎等，中医临床丛书，今日中医妇科，北京： 人民卫生出版社，2000.92

［2］ 池芝盛，内分泌学基础与临床  北京：北京科学技术出版社，1992.20-27

［3］ 傅金荣，子宫内膜异位症致疼痛的研究概括。上海中医药杂志，1997.（61：16-17）

［4］ 黄祝玲，妇产科手册。上海：上海科学技术出版社，1998.337

［5］ 柯应，临床妇科学。天津科学技术出版社，1992.746-748

［6］ 张等，田七痛经胶囊治疗痛经251例临床小结，新中医，1985，17（1）：20

［7］ 孙宁铨等，痛经散治疗原发性痛经的临床与机制初探，中西医结合杂志，1986 6（12）：74-713

［8］ 洪家铁，女性盆腔血流图对血瘀型痛经的临床观察及应用的初探，中华妇产科杂志，1984，19（4）：203

［9］ 李炳如等，痛经宁对大鼠子宫微循环的影响，中草药，1990，21（7）：22-24